Nobelovu cenu za fyziológiu alebo medicínu v roku 2018 získali James P. Allison a Tasuku Honjo za objav liečby rakoviny pomocou inhibície negatívnej imunitnej regulácie. Obaja vedci získali polovicu ceny.

Rakovina zabíja milióny ľudí každý rok a boj s ňou je jednou z najväčších výziev ľudstva v oblasti zdravia. Minuloroční laureáti Nobelovej ceny vytvorili úplne nový princíp liečby rakoviny stimuláciou prirodzenej schopnosti nášho imunitného systému napádať nádorové bunky.

James P. Allison študoval známy proteín, ktorý fungoval ako brzda imunitného systému. Uvedomil si potenciál uvoľnenia tejto brzdy a následného uvoľnenia našich imunitných buniek, aby mohli útočiť na nádory. Neskôr rozvinul túto metódu vo forme úplne nového prístupu k liečbe pacientov.

Súbežne s ním Tasuku Honjo objavil nový proteín na imunitných bunkách a po starostlivom skúmaní jeho funkcie nakoniec odhalil, že funguje tiež ako brzda, ale s iným mechanizmom účinku. Terapia založená na jeho objave sa ukázala prekvapivo účinná práve v boji proti rakovine.

Allison a Honjo ukázali, ako sa môžu využiť rôzne stratégie blokovania brzdenia imunitného systému pri liečbe rakoviny. Kľúčové objavy oboch laureátov predstavujú medzník v našom boji proti rakovine.

Môže sa náš imunitný systém zapojiť do liečby rakoviny?

Rakovina zahŕňa mnoho rôznych ochorení, pričom všetky sú charakterizované nekontrolovaným bujnením abnormálnych buniek so schopnosťou šírenia do zdravých orgánov a tkanív. Pre liečbu rakoviny je k dispozícii množstvo terapeutických prístupov vrátane chirurgických zákrokov, ožarovania a iných prístupov, z ktorých niektoré boli ocenené predchádzajúcimi Nobelovými cenami. Medzi ne patria metódy hormonálnej liečby rakoviny prostaty (Huggins, 1966), chemoterapia (Elion a Hitchings, 1988) a transplantácia kostnej drene pri leukémii (Thomas, 1990). Avšak liečenie pokročilých štádií rakoviny zostáva nesmierne ťažké a vyžaduje nové terapeutické stratégie.

Koncom 19. storočia a začiatkom 20. storočia sa objavil koncept, v ktorom sa môže aktivácia imunitného systému stať stratégiou útoku na nádorové bunky. Uskutočnili sa viaceré pokusy infikovať pacientov baktériami, ktoré by mohli aktivovať túto obranu. Toto úsilie viedlo len k skromným výsledkom, ale variácie tejto stratégie sa dodnes používajú pri liečbe rakoviny močového mechúra. Zistilo sa, že je potrebné skúmať jednotlivé procesy v našom tele podrobnejšie a dôkladne ich pochopiť. Mnohí vedci sa zaoberali intenzívnym základným výskumom a odhalili základné mechanizmy regulujúce imunitu. Ukázali aj to, ako môže imunitný systém rozpoznať rakovinové bunky. Napriek pozoruhodnému vedeckému pokroku sa pokusy vyvinúť nové univerzálne stratégie v boji proti rakovine ukázali ako mimoriadne náročné.

Urýchľovače a brzdy v našom imunitnom systéme

Základnou vlastnosťou nášho imunitného systému je schopnosť rozlišovať „seba“ od „neseba“, aby mohol útočiace baktérie, vírusy a iné nebezpečenstvá identifikovať, napadnúť a eliminovať. Kľúčovými hráčmi v tejto obrane sú špeciálne biele krvinky – T-lymfocyty. Ukázalo sa, že majú receptory, ktoré sa viažu na štruktúry rozpoznané ako cudzie, a takéto interakcie spúšťajú imunitný systém, aby sa zapojili do obrany. Na spustenie úplnej imunitnej reakcie sú potrebné ešte ďalšie proteíny pôsobiace ako urýchľovače T-lymfocytov. Do tohto dôležitého základného výskumu sa zapojilo mnoho vedcov. Identifikovali ďalšie proteíny, ktoré pôsobia ako brzdy na T-lymfocytoch a potláčajú tak imunitnú aktiváciu. Táto zložitá rovnováha medzi urýchľovačmi a brzdami je nevyhnutná a zabezpečuje, že sa imunitný systém dostatočne intenzívne zapojí do útoku proti cudzím mikroorganizmom a zároveň sa vyhýba nadmernej aktivácii, ktorá môže viesť k autoimunitnej deštrukcii zdravých buniek a tkanív.

Nový princíp imunitnej terapie

Počas deväťdesiatych rokov študoval James P. Allison vo svojom laboratóriu na Kalifornskej univerzite v Berkeley proteín CTLA-4 T-lymfocytov. Bol jedným z niekoľkých vedcov, ktorí zistili, že CTLA-4 funguje ako ich brzda. Ďalšie výskumné tímy sa zamerali na využitie tohto mechanizmu pri liečbe autoimunitných ochorení. Allison však mal úplne inú myšlienku. Podarilo sa mu vyvinúť protilátku, ktorá by sa mohla viazať na CTLA-4 a blokovať jeho funkciu. Potom sa rozhodol skúmať, či by blokáda CTLA-4 mohla uvoľniť brzdu T-lymfocytov a umožniť imunitnému systému napadnúť rakovinové bunky. Allison a jeho spolupracovníci uskutočnili prvý experiment na konci roku 1994. Výsledky boli veľkolepé. Myši s rakovinou boli vyliečené liečbou protilátkami, ktoré inhibujú brzdu a odomkli protinádorovú aktivitu T-lymfocytov. Napriek malému záujmu farmaceutického priemyslu Allison pokračoval v intenzívnom úsilí vyvinúť stratégiu aj pre ľudí. Sľubné výsledky sa čoskoro objavili v niekoľkých skupinách a v roku 2010 významná klinická štúdia ukázala pozoruhodné účinky u pacientov s pokročilým melanómom, typom rakoviny kože. U niekoľkých pacientov úplne zmizli príznaky rakoviny. Takéto pozoruhodné výsledky v tejto skupine pacientov dovtedy nikdy nepozorovali.

Objav PD-1 a jeho význam pre liečbu rakoviny

V roku 1992, niekoľko rokov pred objavom Allisona, objavil Tasuku Honjo PD-1, ďalší proteín exprimovaný na povrchu T-lymfocytov. Starostlivo preskúmal jeho funkciu sériou elegantných experimentov, ktoré uskutočňoval počas mnohých rokov vo svojom laboratóriu na Kjótskej univerzite. Výsledky ukázali, že PD-1, podobný CTLA-4, funguje tiež ako brzda T-lymfocytov, ale iným spôsobom. Pri pokusoch na zvieratách sa ukázalo, že blokáda PD-1 je sľubnou stratégiou v boji proti rakovine, ako to preukázali Honjo a ďalšie skupiny. To pripravilo pôdu pre využitie PD-1 pri liečbe pacientov. Nasledoval klinický vývoj a v roku 2012 kľúčová štúdia preukázala štatisticky významnú účinnosť v liečbe pacientov s rôznymi typmi rakoviny. Výsledky boli dramatické, viedli k dlhodobej remisii a možnému vyliečeniu u niekoľkých pacientov s metastatickým karcinómom, čo je stav, ktorý sa predtým považoval za v podstate neliečiteľný.

Imunitná terapia rakoviny dnes a v budúcnosti

Po počiatočných štúdiách, ktoré preukázali účinky blokády CTLA-4 a PD-1, bol klinický vývoj rýchly. Teraz vieme, že liečba, často označovaná ako „liečba pomocou imunitného kontrolného bodu“, zásadne zmenila vyhliadky pre niektoré skupiny pacientov s pokročilým karcinómom. Podobne ako pri iných terapiách rakoviny, aj tu sú pozorované nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré môžu byť závažné a dokonca ohrozovať život pacienta. Sú spôsobené nadmernou imunitnou reakciou vedúcou k autoimunitným reakciám. Zvyčajne sú však zvládnuteľné. Intenzívne pokračujúci výskum sa zameriava na objasnenie mechanizmov účinku s cieľom zlepšiť výsledky terapie a eliminovať vedľajšie účinky.

Preukázalo sa, že z dvoch vyššie opísaných liečebných stratégií je liečba pomocou imunitného kontrolného bodu oproti PD-1 účinnejšia a má pozitívne výsledky pri liečbe niekoľkých typov rakoviny, vrátane rakoviny pľúc, obličiek, lymfómu a melanómu. Nové klinické štúdie naznačujú, že kombinovaná liečba zameraná na CTLA-4 aj PD-1 môže byť ešte účinnejšia, ako sa ukázalo u pacientov s melanómom. Allison a Honjo tak svojím výskumom inšpirovali vedcov, aby skombinovali rôzne stratégie na uvoľnenie bŕzd imunitného systému s cieľom ešte účinnejšie bojovať s nádorovými bunkami. V súčasnosti sa testuje veľké množstvo nových kontrolných proteínov, ktoré by mohli fungovať proti väčšine typov rakoviny.

Viac ako 100 rokov sa vedci snažili zapojiť imunitný systém do boja proti rakovine. Pokrok v klinickom vývoji bol až do zásadných objavov oboch laureátov skromný. Liečba pomocou imunitného kontrolného bodu spôsobila prevrat v liečbe rakoviny a zásadne zmenila spôsob, akým sa dnes pozeráme na to, ako možno rakovinu zvládnuť.

Martin Hriňák
Zdroj: The Nobel Committee for Physiology or Medicine, ilustrácie Mattias Karlén, NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019